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Enfermedades Hereditarias

Las enfermedades hereditarias comprenden un gran grupo de enfermedades que se transmiten de generación en generación, son aquellas que “vienen de familia”, y tienen un origen genético, es decir, la causa de la herencia de estas enfermedades es la herencia genética. Por tanto, para comprender en qué consiste este grupo de enfermedades, es necesario entender cómo funciona la herencia genética y, para ello, te invitamos a leer nuestro blog sobre herencia genética y ancestría, donde encontrarás información tan útil como la organización del ADN y los distintos tipos de mutaciones que podemos encontrar. Es importante destacar que no todas las enfermedades genéticas son hereditarias, ya que una mutación genética que dé lugar a una enfermedad puede darse de forma espontánea o potenciada por factores ambientales. 

Una vez sabemos en qué consiste la herencia genética, podemos clasificarla en dos tipos: herencia mendeliana y herencia poligénica, según se trate de la consecuencia de un solo gen, o de varios. Ambos tipos de herencia están asociados con el genoma nuclear, pero más allá de este encontramos la herencia mitocondrial, que como su nombre indica está ligada a las mitocondrias. 

 

Tipos de herencia genética

Herencia mendeliana

La herencia mendeliana es aquella que se explica como consecuencia de un solo gen. Debe su nombre al monje austríaco Gregor Mendel, quien definió los patrones de este tipo de herencia en el siglo XIX gracias a miles de experimentos realizados con plantas de guisantes [1]. 

Dentro de la herencia mendeliana se puede realizar una segunda clasificación según la localización cromosómica del gen implicado, de esta forma distinguimos la herencia autosómica y la herencia ligada al sexo. 

 

Herencia autosómica

La herencia autosómica es aquella ligada a alguno de los 22 cromosomas autosómicos. Puesto que la herencia de estos cromosomas es independiente del sexo, este tipo de herencia genética afecta igual a hombres y mujeres. La herencia autosómica, a su vez, puede clasificarse en herencia autosómica recesiva y dominante. 

La herencia autosómica recesiva es aquella en la que para que se presente la enfermedad, la persona debe presentar dos copias del gen mutado, mientras que las personas con una única copia se denominan portadoras y no presentan rasgos de la enfermedad [2]. Un ejemplo de enfermedad hereditaria con herencia autosómica recesiva es la fibrosis quística.  

La fibrosis quística causa graves daños fundamentalmente en los pulmones y el aparato digestivo, aunque puede afectar a otros órganos del cuerpo. A nivel celular, afecta a las células productoras de mucosidad, sudor y jugos digestivos, es decir, a las células secretoras de fluidos internos. Estos fluidos, a causa de la fibrosis quística, se vuelven pegajosos y espesos, de forma que obstruyen tubos y conductos internos, especialmente en los pulmones y el páncreas [3]. 

El gen implicado en esta enfermedad hereditaria es el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR, por sus siglas en inglés), el cual codifica para una proteína con su mismo nombre. La proteína CFTR se encuentra en las membranas celulares y tiene una función clave en el control de la secreción de sodio, cloro, agua y bicarbonato. El resultado de las alteraciones en esta proteína es una mucosidad espesa y pegajosa en los sistemas respiratorio, digestivo y reproductor, así como un aumento de la sal en el sudor [4]. 

Se han descrito muchas mutaciones en el gen CFTR y la mutación concreta causante de la enfermedad es la que determina la gravedad de la enfermedad. 

Para que una persona presente fibrosis quística, puesto que la herencia es autosómica recesiva, debe presentar dos copias del gen mutado, por lo que sus padres deben tener al menos una copia del gen mutado cada uno. Sin embargo, los padres no tienen por qué presentar la enfermedad, ya que ambos pueden ser solo portadores de la misma. 

 

La herencia autosómica dominante se caracteriza porque la presencia de una única copia del gen mutado es suficiente para que se desarrolle la enfermedad

Existen múltiples enfermedades que se heredan de esta forma, entre ellas, algunos tipos de osteogénesis imperfecta, por ejemplo, la osteogénesis imperfecta de tipo 3, también conocida como osteogénesis imperfecta grave, que es una enfermedad rara, es decir, afecta a menos de 5 de cada 10.000 personas. Se caracteriza por un aumento de la fragilidad ósea, que lleva a fracturas frecuentes, y por la deformación de los huesos tubulares largos. Otros síntomas que se pueden dar son baja estatura, ligamentos laxos y osteopenia (disminución de la densidad mineral ósea). 

La osteogénesis imperfecta se produce por un defecto congénito en la producción del colágeno, que en el caso de la de tipo 3 está causado por una mutación en el gen que codifica para las proteínas del colágeno COL1A1 o COL1A2 [5]. 

 

Herencia ligada al sexo

La herencia ligada al sexo se transmite a través de los cromosomas sexuales, X o Y. Las mujeres biológicas presentan dos copias del cromosoma X y ninguna del cromosoma Y, mientras que los hombres biológicos presentan una copia del cromosoma X y una del cromosoma Y.

Dentro de la herencia ligada al sexo se distingue la herencia ligada al cromosoma X y la herencia ligada al cromosoma Y. 

En las enfermedades hereditarias ligadas al cromosoma Y, dado que los hombres biológicos son los únicos que tienen una copia de dicho cromosoma, este tipo de herencia es exclusiva de los hombres, que presentarán la enfermedad siempre que el gen mutado esté presente. 

En las enfermedades ligadas al cromosoma X, puesto que las mujeres presentan dos copias de este cromosoma, y los hombres únicamente una, los patrones de herencia cambian según el sexo. En general, los afectados son de sexo masculino, ya que una única copia del gen mutado es suficiente para causar la enfermedad. En las mujeres es necesario que ambas copias del gen estén mutadas para sufrir la enfermedad, lo cual es menos probable. La presencia de una copia mutada del gen y una segunda copia no mutada puede causar síntomas más leves, o incluso ningún síntoma. En este último caso, se habla de mujeres portadoras

Un ejemplo de patología ligada al cromosoma X es la miopatía centronuclear ligada al X, también conocida como miopatía miotubular. Se trata de una enfermedad rara que afecta al músculo esquelético, provocando debilidad muscular. Está causada por una mutación en el gen MTM1, situado en el cromosoma X humano, y afecta casi exclusivamente a hombres biológicos. Las mujeres portadoras son generalmente asintomáticas, aunque en raras ocasiones se han descrito mujeres que presentan la enfermedad en heterocigosis [6]. 

 

Herencia poligénica

La herencia poligénica es un patrón de herencia determinado por factores genéticos, que por lo general afectan a varios genes, y por factores ambientales. Por ello, también se denomina multifactorial. En las enfermedades que siguen este tipo de herencia, el hecho de heredar una o varias mutaciones patogénicas no implica necesariamente el desarrollo de la enfermedad, ya que el factor ambiental juega un papel muy importante, aunque sí supone un aumento del riesgo. 

En estas enfermedades se calcula la susceptibilidad o predisposición genética a padecerlas a través de modelos matemáticos en los que los polimorfismos patogénicos se considera que tienen carácter aditivo. 

Entre las enfermedades más conocidas que siguen este tipo de herencia se encuentran la diabetes, ciertas enfermedades cardiovasculares, la esclerosis múltiple y algunos tipos de cáncer

 

Cáncer de mama

Uno de los ejemplos más estudiados es el cáncer de mama y su relación con mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2

Aunque la etiología del cáncer de mama no se conoce por completo, se han descrito factores de riesgo hormonales, reproductivos y hereditarios. En cuanto a la base hereditaria, se  ha definido un subgrupo de este tipo de cáncer, caracterizado por mutaciones en BRCA1 y BRCA2. Según los últimos estudios epidemiológicos, entre el 5 y el 10% de los cánceres de mama se corresponden con mutaciones heredadas en estos genes. Estos genes se clasifican como genes supresores de tumores, ya que codifican para proteínas implicadas en la reparación del ADN. Por ello, mutaciones en estos genes que lleven a una pérdida de su función aumentan la probabilidad de desarrollar un tumor [7]. 

Más allá de la genética, otros factores de riesgo para el cáncer de mama son la edad, los tratamientos de reemplazo hormonal, como ciertos anticonceptivos orales, y el consumo de alcohol, entre otros.  

 

Esclerosis múltiple

Otro ejemplo de enfermedad que se hereda por un patrón de herencia poligénica es la esclerosis múltiple. El riesgo de sufrir esclerosis múltiple en la población general es del 0,1-0,2%, mientras que para un familiar directo de un paciente con la enfermedad es del 2,5-5% [8]. 

Aunque en un gran número de los casos diagnosticados no existe ningún antecedente familiar, sí existen factores genéticos que aumentan la predisposición a padecer esta enfermedad. Estos factores genéticos pueden ser, o no, heredados. Además, dado que se trata de una enfermedad multifactorial, los factores externos también juegan un papel importante en el desarrollo de ésta. 

La esclerosis múltiple es una enfermedad hereditaria autoinmune que afecta al sistema nervioso central: el sistema inmunitario ataca por error la vaina protectora (mielina) que recubre las neuronas, causando problemas de comunicación entre el cerebro y el resto del cuerpo. La gran parte de los diagnósticos de esclerosis múltiple se dan en personas de entre 20 y 40 años de edad. 

En el caso, por ejemplo, de gemelos idénticos que comparten toda su composición genética, el riesgo de que uno de ellos padezca esclerosis múltiple, si el otro la padece, es del 18,2%. En el caso de gemelos no idénticos es del 4,6%, mientras que entre hermanos no gemelos la probabilidad disminuye hasta el 2,7%. Se cree que en el caso de gemelos no idénticos existe mayor probabilidad que en hermanos comunes debido a que experimentan de manera muy estrecha los mismos factores ambientales.

Actualmente, más de 200 mutaciones han sido relacionadas con el riesgo de desarrollar esclerosis múltiple. Entre los genes afectados se encuentran, por ejemplo, genes que codifican para distintas interleucinas (proteínas del sistema inmune), como IL12A, IL12B, y genes que codifican para receptores de interleucinas, como el gen IL7R [9]. 

 

Herencia mitocondrial 

La herencia mitocondrial engloba la herencia de los genes incluidos en el genoma mitocondrial. Las mitocondrias se heredan únicamente por vía materna, por lo que este tipo de herencia es exclusivo de esta vía. Por tanto, en el caso de ser portador de una mutación en el ADN mitocondrial, las mujeres siempre la transmitirán a la descendencia (tanto a hijos como a hijas), mientras que los hombres nunca lo harán. 

Para entender mejor este tipo de herencia es necesario aclarar qué es una mitocondria. Las mitocondrias son orgánulos celulares que se encuentran en el citoplasma de las células (es decir, fuera del núcleo). La función principal de la mitocondria es la producción de energía, y codifica sus propias proteínas ya que contiene su propio ADN. El número de mitocondrias por célula varía dependiendo del tipo de célula, pudiendo llegar a existir hasta 500 mitocondrias por célula. Esto puede hacer que dentro de una célula existan mitocondrias con distinto material genético (debido a mutaciones esporádicas). Esto se denomina heteroplasmia, y determina la gravedad de las enfermedades causadas por este tipo de herencia [10]. 

Un ejemplo de enfermedad que presenta herencia mitocondrial es el síndrome de Leigh asociado al ADN mitocondrial, un subtipo del síndrome de Leigh clínicamente caracterizado por encefalopatía, acidosis láctica, convulsiones, miocardiopatía, trastornos respiratorios y retraso en el desarrollo, con aparición en la infancia o la niñez temprana [11]. 

 

Bibliografía 

[1] Herencia mendeliana. https://www.genome.gov/es/genetics-glossary/Herencia-mendeliana Accessed: 2022-12-09

[2] Definición de herencia autosómica recesiva – Diccionario de cáncer del NCI – NCI https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionarios/diccionario-cancer/def/herencia-autosomica-recesiva Accessed: 2022-12-09

[3] Cystic fibrosis – Symptoms and causes – Mayo Clinic https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/cystic-fibrosis/symptoms-causes/syc-20353700 Accessed: 2022-12-09

[4] Función del CFTR: más allá de la fibrosis quística. Xavier Molero Richard. Gastroenterología y Hepatología Continuada, 6, 5, 9 2007. doi: 10.1016/S1578-1550(07)75685-1

[5] Enfermedades raras: osteogénesis imperfecta, una revisión bibliográfica. https://revistasanitariadeinvestigacion.com/enfermedades-raras-osteogenesis-imperfecta-una-revision-bibliografica/ Accessed: 2022-12-09

[6] X-Linked Myotubular Myopathy. James J Dowling, Michael W Lawlor et al. GeneReviews®, 8 2018

[7] Cáncer de mama y ovario hereditario: prevención primaria y secundaria en mujeres portadoras de mutación en los genes BRCA1 y BRCA2. Gemma Llort, Mercè Peris et al. Medicina Clínica, 128, 12, 3 2007

[8] Esclerosis Múltiple y Genética – Dra. Mar Mendibe [publicado feb. 2007; revisado junio 2011; consultado nov. 2022] Disponible en: https://www.esclerosismultipleeuskadi.org/esclerosis-multiple-y-genetica/#:~:text=Mar%20Mendibe-,La%20Esclerosis%20M%C3%BAltiple%20(EM)%20NO%20es%20una%20enfermedad%20hereditaria%20aunque,factores%20ambientales%2C%20gen%C3%A9ticos%20e%20inmunol%C3%B3gicos.

[9] La influencia de la genética en Esclerosis Múltiple – Esclerosis Múltiple España. Fuente:Federación Internacional de Esclerosis Múltiple [publicado nov. 2018; consultado nov. 2022] Disponible en: https://esclerosismultiple.com/genetica-en-esclerosis-multiple/ 

[10] Mitochondrial Inheritance – Michigan Genetics Resource Center https://migrc.org/teaching-tools/genetic-inheritance-patterns/mitochondrial/ Accessed: 2022-12-09

[11] Orphanet: Síndrome de Leigh asociado al ADN mitocondrial https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=ES&Expert=255210 Accessed: 2022-12-09

Escrito por Manuel de la Mata

Genetista

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