Farmacogenética

Qué es un fármaco

Un fármaco es toda sustancia activa fisicoquímica que interactúa con el organismo y lo modifica, para tratar de curar, prevenir o diagnosticar una enfermedad. Los fármacos regulan funciones preexistentes, pero no son capaces de crear nuevas funciones [1].

 

Actuación de un fármaco

Generalmente, un fármaco es introducido (administración) en el organismo en un lugar alejado del lugar de efecto previsto. Tras su absorción en el sistema circulatorio, el fármaco es transportado y absorbido a lo largo del cuerpo por diversos órganos y tejidos, entre los que se incluyen los lugares de destino (distribución). Existen fármacos que han de ser metabolizados por el organismo antes de que lleven a cabo su acción; otros son metabolizados tras su actuación en el lugar indicado; y otros no son metabolizados en absoluto. Finalmente, el fármaco se elimina del organismo (excreción) [2]. Conocer las vías metabólicas que procesan cada fármaco, y determinar cuáles son críticas antes de lanzarlo al mercado, permite reducir la variabilidad de la respuesta al mismo en la población y el riesgo de efectos secundarios adversos. [3].

 

Factores generales para determinar un tratamiento con un fármaco

Los principales factores a la hora de estudiar un fármaco y definir su uso vienen dados por la relación definida entre la cantidad administrada de un fármaco (dosis), las concentraciones resultantes del mismo en el organismo (exposición), y la intensidad de los efectos farmacológicos causados por estas concentraciones, beneficiosos y/o tóxicos (respuesta) [4].

 

Cambios en el efecto entre personas

Existe una gran diferencia entre personas en cuanto a la respuesta a los medicamentos, tanto en su efectividad como en su toxicidad. Por ello, diferentes pacientes responden de forma dispar a la misma medicación [5]. Esta diferencia reside en factores genéticos y no genéticos. Los segundos son muy variados y pueden ir cambiando a lo largo de la vida de una persona, como son la influencia del sexo, la edad, la dieta, el tipo de enfermedad o la interacción entre medicamentos. Los factores genéticos son más condicionantes, ya que suelen permanecer constantes, y estarían relacionados con la variabilidad que existe entre las personas en la expresión de los genes encargados de procesar el medicamento, dada por diferentes genotipos [6], [7]. Un genotipo es una información genética hereditaria almacenada en nuestro ADN que se encuentra localizada en los genes y determina las características específicas que definen los rasgos de una persona, en este caso la susceptibilidad a un medicamento. Estos genotipos presentan variaciones, cuya base son los llamados polimorfismos de un solo nucleótido (SNP: single nucleotide polymorphism), cuya información es identificada por dos letras (bases nucleotídicas) que portamos a lo largo del ADN. Los SNPs que tienen lugar en los genes presentan el potencial de influir en el funcionamiento de las proteínas que se encargan del procesamiento de los fármacos [8]. Estos SNPs son los principales responsables de las diferencias en la respuesta a los medicamentos entre personas. En un sentido más amplio, algunas variaciones genéticas ocurren con más frecuencia en unos grupos étnicos, haciéndolos más o menos susceptibles a tener una mejor respuesta de manera general a un fármaco [8].

 

Qué conlleva

La diferencia entre unas personas y otras en la respuesta a un mismo fármaco conlleva que se receten medicamentos sin conocer realmente sus efectos en un paciente en concreto, lo que da lugar a un proceso de “ensayo-error” por parte del profesional sanitario, probando diferentes fármacos y dosis hasta dar con el tratamiento adecuado. Esto acarrea un alto riesgo de posibles reacciones adversas y altos niveles de toxicidad en el paciente, por no hablar de la ineficiencia provocada por el tiempo y el presupuesto invertidos por el servicio de salud [9].

 

Qué es la farmacogenética

La Farmacogenética es el estudio del rol de la variación genética individual sobre la respuesta farmacológica del individuo, tanto en lo que se refiere a eficacia en el tratamiento como a sus efectos adversos, previniendo así la toxicidad y el fracaso terapéutico [5], [6].

 

Objetivos de la farmacogenética

El objetivo de la farmacogenética es optimizar el tratamiento farmacológico, conociendo a priori la eficacia, tolerancia y efectos de los medicamentos en cada paciente [6]. Es decir, conseguir una terapia personalizada mucho más segura y eficiente que permita al profesional sanitario la elección del fármaco correcto, con la dosis adecuada y con el menor riesgo de efectos adversos posible para un paciente determinado [6], [7], [9].

Como dato reseñable, cabe mencionar que, en 2018, los productos farmacéuticos al por menor (excluidos los utilizados durante un tratamiento hospitalario) representaron alrededor de una sexta parte de todo el gasto sanitario, y fueron el tercer componente de gasto más importante en los países de la UE, después de la atención hospitalaria y ambulatoria.

 

Ventajas

La farmacogenética permite evitar los retrasos en la administración de la terapia efectiva, los riesgos innecesarios de presentar reacciones adversas y los grandes gastos en tratamientos ineficaces, lo que puede llegar a suponer una reducción general del coste de la asistencia sanitaria gracias a la disminución de:

  • el número de reacciones adversas a los medicamentos
  • el número de ensayos de medicamentos fallidos
  • el tiempo que se tarda en aprobar un medicamento
  • la duración de la medicación de los pacientes
  • el número de medicamentos que deben tomar los pacientes para encontrar una terapia eficaz
  • los efectos de una enfermedad en el organismo, mediante la curación temprana. [9]

 

Ejemplo: Mercaptopurina y el gen NUDT15

La mercaptopurina es el pilar del tratamiento curativo de múltiples cánceres, principalmente la leucemia linfoblástica aguda. La exposición diaria prolongada a la mercaptopurina durante la terapia de mantenimiento es la base de la mayoría de los regímenes de tratamiento contemporáneos de la leucemia linfoblástica aguda e indiscutible para la curación de esta enfermedad. Además, también es usado para el tratamiento de otras enfermedades como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. Un estudio genético completo realizado en el 2015 sobre 1028 pacientes con esta enfermedad, sometidos a regímenes de tratamiento con mercaptopurina, identificó variantes asociadas con la predisposición a presentar toxicidad ante dicho fármaco en el gen NUDT15 [12], reconocido por estar implicado en los mecanismos de control para el correcto funcionamiento del ADN [13]. Entre los resultados que se reportaron, los pacientes que respondían peor al tratamiento por presentar una alta sensibilidad al fármaco y, por consiguiente, tener mayor riesgo de toxicidad y efectos adversos al fármaco eran aquellos que portaban un genotipo determinado (CT, y especialmente TT), mientras que aquellos con genotipo CC tenían un menor riesgo. Las dosis de mercaptopurina han de ajustarse en función de las toxicidades durante el tratamiento. Así, como en la Figura 1, se determinó la cantidad de dosis regulada adecuada para cada paciente con un genotipo específico, conllevando una reducción de la intensidad de la dosis en aquellos pacientes con genotipos CT y TT. De este modo, teniendo en cuenta el genotipo y su susceptibilidad a producir efectos adversos se puede plantear a priori si es el fármaco es el más idóneo para realizar el tratamiento y cuál debería ser la dosis conveniente para llevarlo a cabo [12].

Figura 1. Intensidad de la dosis de mercaptopurina modulada a partir de los genotipos en el gen NUDT15.                                   

Fuente: Yang et al. (2015)

Siguientes pasos

Gracias a los grandes avances en el sector durante las últimas décadas, a su gran efectividad y a su rentabilidad, han comenzado a desarrollarse proyectos para la aplicación de la farmacogenética en el sistema sanitario [10], [11], [14]. El proceso es lento y todavía queda mucho camino por recorrer, pero algunos países ya han dado grandes pasos. Este es el caso del gran desarrollo en el Sistema de Salud de los Países Bajos, en donde gracias a proyectos como el Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) [15], el personal sanitario y farmacéutico puede, durante la prescripción y venta de los medicamentos, solicitar los datos farmacogenéticos disponibles de los pacientes que hayan dado su consentimiento, con la finalidad de optimizar el tratamiento y los servicios de atención, dando una asistencia mucho más precisa, detallada y eficaz [16]–[17].

 

Aunque la implementación de forma rutinaria de la farmacogenética en la Sanidad todavía necesita mucho trabajo para que se haga realidad en la mayoría de los países, desde 24Genetics ponemos a tu alcance un test especializado, a partir del cuál podrás comprobar tu predisposición genética a decenas de medicamentos, considerando la toxicidad de los mismos en tu organismo, su efectividad o el nivel de dosis necesaria. 24genetics.es/analisis-adn-farmacogenetica

 
Bibliografía 

[1]      Organización Mundial de la Salud, “Comite de Expertos de la OMS en Farmacodependencia,” in Organización Mundial de la Salud – Serie de Informes Técnicos, vol. 407, Ginebra, 1969.

[2]      N. Mehrotra, M. Gupta, A. Kovar, and B. Meibohm, “The role of pharmacokinetics and pharmacodynamics in phosphodiesterase-5 inhibitor therapy,” International Journal of Impotence Research 2007 19:3, vol. 19, no. 3, pp. 253–264, Sep. 2006, doi: 10.1038/sj.ijir.3901522.

[3]      D. M. Grant, “Pharmacogenetics,” Fetal and Neonatal Physiology, pp. 222–229, Jan. 2017, doi: 10.1016/B978-0-323-35214-7.00021-4.

[4]      B. Meibohm and H. Derendorf, “Basic concepts of pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) modelling,” Int J Clin Pharmacol Ther, vol. 35, pp. 401–413, 1997.

[5]      O. Arturo Prior-González, E. Garza-González, H. A. Fuentesde la Fuente, C. Rodríguez-Leal, H. J. Maldonado-Garza, and F. J. Bosques-Padilla, “Farmacogenética y su importancia clínica: hacia una terapia personalizada segura y eficiente,” Medicina Universitaria, vol. 13, no. 50, pp. 41–49, Jan. 2011, Accessed: Nov. 27, 2021. [Online]. Available: https://www.elsevier.es/en-revista-medicina-universitaria-304-articulo-farmacogenetica-su-importancia-clinica-hacia-X1665579611026775

[6]      E. Daudén Tello, “Farmacogenética I. Concepto, historia, objetivos y áreas de estudio,” Actas Dermo-Sifiliograficas, vol. 97, no. 10. Ediciones Doyma, S.L., pp. 623–629, 2006. doi: 10.1016/S0001-7310(06)73482-2.

[7]      A. E. Guttmacher, F. S. Collins, and R. Weinshilboum, “Inheritance and Drug Response,” http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra020021, vol. 348, no. 6, pp. 529–537, Oct. 2009, doi: 10.1056/NEJMRA020021.

[8]      S. K. Bardal, J. E. Waechter, and D. S. Martin, “Pharmacogenetics,” Applied Pharmacology, pp. 53–58, Jan. 2011, doi: 10.1016/B978-1-4377-0310-8.00006-3.

[9]      A. T. P, S. S. M, A. Jose, L. Chandran, and S. M. Zachariah, “Pharmacogenomics: The Right Drug to the Right Person,” Journal of Clinical Medicine Research, vol. 1, no. 4, p. 191, 2009, doi: 10.4021/JOCMR2009.08.1255.

[10]    R. Overkleeft et al., “Using personal genomic data within primary care: A bioinformatics approach to pharmacogenomics,” Genes, vol. 11, no. 12, pp. 1–11, Dec. 2020, doi: 10.3390/genes11121443.

[11]    J. Hayward, J. McDermott, N. Qureshi, and W. Newman, “Pharmacogenomic testing to support prescribing in primary care: A structured review of implementation models,” Pharmacogenomics, vol. 22, no. 12. Future Medicine Ltd., pp. 761–777, Aug. 01, 2021. doi: 10.2217/pgs-2021-0032.

 [12]   J. J. Yang et al., “Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia,” Journal of Clinical Oncology, vol. 33, no. 11, p. 1235, Apr. 2015, doi: 10.1200/JCO.2014.59.4671.

[13]    GeneCards – The Human Gene Database, “NUDT15 Gene – Nudix Hydrolase 15,” https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=NUDT15.

[14]    P. C. D. Bank et al., “Comparison of the Guidelines of the Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium and the Dutch Pharmacogenetics Working Group,” Clinical Pharmacology and Therapeutics, vol. 103, no. 4. Nature Publishing Group, pp. 599–618, Apr. 01, 2018. doi: 10.1002/cpt.762.

[15]    DPWG, “DPWG: Dutch Pharmacogenetics Working Group,” https://www.pharmgkb.org/page/dpwg.

[16]    P. C. D. Bank, J. J. Swen, R. D. Schaap, D. B. Klootwijk, R. Baak–Pablo, and H. J. Guchelaar, “A pilot study of the implementation of pharmacogenomic pharmacist initiated pre-emptive testing in primary care,” European Journal of Human Genetics 2019 27:10, vol. 27, no. 10, pp. 1532–1541, Jun. 2019, doi: 10.1038/s41431-019-0454-x. 

[17]    “Pharmacogenetics – Koninklijke Nederlandse Maatschappij.” https://www.knmp.nl/patientenzorg/medicatiebewaking/farmacogenetica/pharmacogenetics-1/pharmacogenetics (accessed Nov. 27, 2021).

 

Escrito por Manuel de la Mata

Genetista

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