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Salud y medicina personalizada

¿Qué entendemos por medicina personalizada y de precisión?

 

La medicina de precisión es un enfoque emergente para el tratamiento y la prevención de enfermedades, que tiene en cuenta la variabilidad entre personas, tanto genética como en el entorno y estilo de vida individual. Este enfoque permitirá tanto a médicos como a investigadores predecir con mayor precisión qué estrategias de tratamiento y prevención de una determinada enfermedad funcionarán en determinados grupos de personas.

Los términos “medicina de precisión” y “medicina personalizada” son comúnmente utilizados indistintamente, sin embargo, no significan exactamente lo mismo. El término “medicina personalizada” es un término más antiguo que ha sido sustituido por “medicina de precisión” para evitar que pueda interpretarse erróneamente en el sentido de que los tratamientos y las prevenciones se desarrollan de forma exclusiva para cada persona. En la medicina de precisión, la atención se centra en identificar qué enfoques serán eficaces para qué pacientes en función de factores genéticos, ambientales y de estilo de vida (1).

Esta nueva perspectiva supone un cambio fundamental del paradigma de la “talla única” para el tratamiento clínico, evolucionando hacia enfoques novedosos, como las terapias adaptadas al paciente, con el objetivo de lograr mejores resultados (2). Por tanto, en los próximos años, la medicina pasará progresivamente de ser reactiva y basada en la enfermedad, a estar centrada en la salud. Este tipo de medicina se denomina habitualmente Medicina P5, pues se trata de una medicina personalizada, predictiva, preventiva, participativa y poblacional. Esta nueva forma de entender la medicina es personalizada, porque se basa en la información genética, ambiental y de estilo de vida de cada persona; predictiva, porque esa información personalizada permite determinar el riesgo individual de padecer determinadas enfermedades; preventiva, porque, a partir de la predicción de ese riesgo, se pueden establecer medidas profilácticas (tanto de estilo de vida como terapéuticas) que lo disminuyan; participativa, porque muchas de las intervenciones profilácticas requieren la participación del paciente y un cambio en la relación médico-paciente; y poblacional, pues ofrece la posibilidad de hacer más eficiente el sistema y así, con los mismos recursos, conseguir atender a un mayor volumen de población (3).

De forma general, podemos dividir la medicina de precisión en tres grandes ramas: prevención, diagnóstico y tratamiento.

  • En lo que respecta a prevención, podemos decir que los avances en el cribado de pacientes, basados en los antecedentes familiares y en la identificación de variantes genéticas asociadas a una mayor probabilidad de aparición de la enfermedad, han dado lugar a notables mejoras en la prevención para poblaciones específicas de riesgo (4).
  • En cuanto al diagnóstico, la medicina de precisión comporta nuevas clasificaciones diagnósticas, más complejas, basadas en factores genéticos, de biomarcadores, y factores fenotípicos o psicosociales, que diferencian subgrupos de pacientes dentro de una enfermedad concreta. Un biomarcador, o marcador biológico, se define como una característica que puede medirse objetivamente y evaluarse como un indicador de un proceso biológico normal, patológico o de respuesta farmacológica a una intervención terapéutica (5).
  • Por otro lado, la medicina de precisión incluye el desarrollo de nuevos tratamientos personalizados aplicables solo a colectivos concretos de pacientes entre los que padecen una misma enfermedad, esto es lo que se conoce como farmacogenética.

La farmacogenética es una parte de la medicina de precisión que estudia cómo la composición genética de una persona influye en cómo responde a los medicamentos. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) actualmente incluye información farmacogenética en las etiquetas de unos 200 medicamentos, esta información consiste en información genética medible o identificable que se puede utilizar para individualizar el uso de los medicamentos (6,7).

Figura 1. Principales aplicaciones de la Medicina Personalizada: Prevención, diagnóstico y tratamiento (8).

La era de las “ómicas” y su importancia en la medicina de precisión.

 

La difusión de los análisis “multiómicos”, junto con el acceso a información clínica, conductual y ambiental a gran escala, permitirá digitalizar el estado de salud o la enfermedad de cada persona, y crear un sistema global de gestión de la salud capaz de generar conocimientos en tiempo real y nuevas oportunidades de prevención y terapia en la persona. (9)

Las ciencias ómicas pueden definirse como la parte de la biología que analiza la estructura y las funciones del conjunto de una determinada función biológica, a diferentes niveles, incluyendo:

  • Genómica: identificación de variantes genéticas asociadas con la enfermedad, la respuesta al tratamiento o el pronóstico futuro de los pacientes.
  • Epigenómica: caracterización de las modificaciones reversibles del ADN o de las proteínas asociadas al ADN.
  • Transcriptómica: estudio del RNA resultante de la expresión de una célula.
  • Proteómica: estudio a gran escala de las proteínas.
  • Metabolómica: estudio de múltiples tipos de moléculas pequeñas, como aminoácidos, ácidos grasos, carbohidratos u otros productos de las funciones metabólicas celulares.
  • Metagenómica: estudio de una mezcla de material genético extraída de una comunidad de organismos.

La genómica es la más desarrollada de las ciencias ómicas, aunque el resto de campos son muy prometedores. En el ámbito de la investigación médica, la genómica se centra en la identificación de variantes genéticas asociadas a la enfermedad, la respuesta al tratamiento o el pronóstico futuro del paciente.

En este campo se utilizan ampliamente los estudios de asociación del genoma completo (GWAS), un enfoque exitoso que se ha utilizado para identificar miles de variantes genéticas asociadas a enfermedades complejas en múltiples poblaciones humanas. En estos estudios, se analizan millones de marcadores genéticos en miles de personas, y las diferencias entre los casos y los controles se consideran pruebas de asociación. Los estudios GWAS suponen una contribución inestimable a nuestra comprensión de fenotipos complejos (10,11).

En el futuro, será esencial la combinación de conocimiento de las diferentes ciencias ómicas, lo que permitirá obtener una visión global y detallada de las personas desde el punto de vista molecular, permitiendo así llevar a cabo medicina de precisión. Las ciencias ómicas serán clave en el diagnóstico temprano, en la elección del mejor tratamiento y en el planteamiento de nuevas tecnologías de intervención preventiva.

 

Ejemplos de aplicaciones de la medicina de precisión

 

  • Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia neurodegenerativa.

Los modelos de riesgo atribuible a la población estiman que hasta un tercio de los casos de EA pueden prevenirse mediante la modificación de los factores de riesgo. El campo de la prevención de la EA se ha centrado en gran medida en abordar estos factores mediante estrategias universales de reducción del riesgo para la población general. Sin embargo, dirigir estas estrategias a la medicina de precisión clínica, incluyendo el uso de factores de riesgo genéticos, permite un impacto potencialmente mayor en la reducción del riesgo de EA (12).

Por otro lado, es conocido que la neuroinflamación comienza décadas antes del inicio clínico de la EA y representa una de las primeras alteraciones en todo el proceso de esta enfermedad. Los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) a gran escala señalan varias variantes genéticas – entre las que se encuentran TREML2, CD33, CR1, MS4A, CLU, y EPHA1  – potencialmente vinculadas a la neuroinflamación. La mayoría de estos genes están implicados en la señalización intracelular proinflamatoria, las citoquinas/interleucinas/el recambio celular, la actividad sináptica, el metabolismo de los lípidos y el tráfico de vesículas (13).

  • PD-L1 en cáncer

El cáncer es un término que describe las enfermedades en las que hay células anormales que se multiplican sin control e invaden tejidos cercanos. Se trata, más que de una enfermedad, de un conjunto de más de 200 enfermedades que comparten una serie de características que llevan a un crecimiento celular descontrolado. Por tanto, presenta una gran heterogeneidad, lo que hace imprescindible la selección de una pauta de tratamiento específica para cada paciente. En la selección de este tratamiento se evalúan el riesgo global del paciente en ausencia del tratamiento, el beneficio del paciente derivado del tratamiento y los posibles efectos adversos del tratamiento para el paciente (14).

Un ejemplo concreto de biomarcador utilizado para este fin es la proteína PD-L1, cuya función biológica es evitar que las células del sistema inmune ataquen a las células sanas. Cuando una célula expresa PD-L1, está indicando al sistema inmunológico que es una celula sana y no debe ser atacada, pero, en ocasiones, también las células tumorales pueden expresar PD-L1 y esto hace que el sistema inmune no las reconozca como tales células tumorales y luche contra el tumor.

Existen numerosas opciones terapéuticas basadas en “anti-PD-L1”, que neutralizan esa expresión PD-L1 y hacen vulnerable al tumor frente a las células inmunes propias. Por tanto, la expresión de PD-L1 por parte del tumor permite establecer la respuesta al tratamiento (15).

  • Warfarina (farmacogenética)

La warfarina es un anticoagulante oral utilizado en todo el mundo para tratar y prevenir los trastornos trombóticos. Aunque es muy eficaz, tiene un índice terapéutico muy estrecho que dificulta su correcta dosificación.

Las variantes genéticas de las enzimas del citocromo P450-2C9 y del complejo de la vitamina K-epóxido reductasa, codificadas por los genes CYP2C9 y VKORC1, respectivamente, junto con factores no genéticos, afectan a la variabilidad de la dosis de warfarina.  Los pacientes con variantes específicas en uno de estos dos genes pueden requerir una dosis menor de warfarina en comparación con los pacientes sin estas variantes.

Pero, además, la combinación de variantes genéticas en ambos genes (CYP2C9 y VKORC1), junto con los factores clínicos, puede poner a algunos pacientes en riesgo de sufrir acontecimientos adversos como hemorragias. Por ello, es esencial conocer el genotipo de los pacientes para dichas variantes a fin de evitar este y otros posibles efectos adversos (16, 17).

 

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Bibliografía

 

  1. What is precision medicine?: MedlinePlus Genetics [Internet]. [cited 2022 Mar 18]. Available from: https://medlineplus.gov/genetics/understanding/precisionmedicine/definition/
  2. Suwinski P, Ong CK, Ling MHT, Poh YM, Khan AM, Ong HS. Advancing Personalized Medicine Through the Application of Whole Exome Sequencing and Big Data Analytics. Frontiers in Genetics [Internet]. 2019 [cited 2022 Mar 16];10(FEB):49. Available from: /pmc/articles/PMC6379253/
  3. SoBradillo EcEnarro P. Medicina P5: ¿debemos cambiar nuestra forma de actuar? Medicina respiratoria. 2018;37(1):37–43.
  4. Beauchamp MR, Rhodes RE. A Group-Mediated Approach to Precision Medicine—Social Identification, Prevention, and Treatment. JAMA Psychiatry [Internet]. 2020 Jun 1 [cited 2022 Mar 22];77(6):555–6. Available from: https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2761880
  5. Amur S. BIOMARKER QUALIFICATION PROGRAM EDUCATIONAL MODULE SERIES-MODULE 1 BIOMARKER TERMINOLOGY: SPEAKING THE SAME LANGUAGE. [cited 2022 Mar 21]; Available from: www.fda.gov
  6. Wang L, McLeod HL, Weinshilboum RM. Genomics and Drug Response. New England Journal of Medicine [Internet]. 2011 Mar 24 [cited 2022 Mar 22];364(12):1144–53. Available from: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmra1010600
  7. Pharmacogenomics [Internet]. [cited 2022 Mar 22]. Available from: https://www.nigms.nih.gov/education/fact-sheets/Pages/pharmacogenomics.aspx
  8. ¿Qué es la Medicina Personalizada? [Internet]. [cited 2022 Mar 22]. Available from: https://www.eulac-permed.eu/index.php/es/que-es-la-medicina-personalizada/
  9. de Maria Marchiano R, di Sante G, Piro G, Carbone C, Tortora G, Boldrini L, et al. Translational research in the era of precision medicine: Where we are and where we will go. Journal of Personalized Medicine. 2021 Mar 1;11(3).
  10. Hasin Y, Seldin M, Lusis A. Multi-omics approaches to disease. Genome Biology 2017 18:1 [Internet]. 2017 May 5 [cited 2022 Mar 22];18(1):1–15. Available from: https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-017-1215-1
  11. Rizk SH. Risk-Benefit Evaluation in Clinical Research Practice. https://services.igi-global.com/resolvedoi/resolve.aspx?doi=104018/978-1-5225-6310-5.ch008 [Internet]. 1AD Jan 1 [cited 2022 Mar 22];148–70. Available from: https://www.igi-global.com/chapter/risk-benefit-evaluation-in-clinical-research-practice/216665
  12. Berkowitz CL, Mosconi L, Rahman A, Scheyer O, Hristov H, Isaacson RS. Clinical Application of APOE in Alzheimer’s Prevention: A Precision Medicine Approach. The Journal of Prevention of Alzheimer’s Disease 2018 5:4 [Internet]. 2018 Sep 14 [cited 2022 Mar 22];5(4):245–52. Available from: https://link.springer.com/article/10.14283/jpad.2018.35
  13. Hampel H, Caraci F, Cuello AC, Caruso G, Nisticò R, Corbo M, et al. A Path Toward Precision Medicine for Neuroinflammatory Mechanisms in Alzheimer’s Disease. Frontiers in Immunology. 2020 Mar 31;11:456.
  14. ¿Qué es el cáncer? – Instituto Nacional del Cáncer [Internet]. [cited 2022 Mar 22]. Available from: https://www.cancer.gov/espanol/cancer/naturaleza/que-es
  15. Jin J, Wu X, Yin J, Li M, Shen J, Li J, et al. Identification of genetic mutations in cancer: Challenge and opportunity in the new era of targeted therapy. Frontiers in Oncology. 2019;9(MAR).
  16. warfarin [Internet]. [cited 2022 Mar 22]. Available from: https://www.pharmgkb.org/chemical/PA451906
  17. Warfarin response – Conditions – GTR – NCBI [Internet]. [cited 2022 Mar 22]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/conditions/C0750384/

Escrito por Manuel de la Mata

Genetista

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